介绍
十二指肠上皮性肿瘤比较少见，原发性十二指肠癌仅占胃肠道恶性肿瘤的0.5%。十二指肠腺瘤是一种罕见的病变，据报道在接受上消化道内镜检查的患者中患病率低于0.4%。由于解剖结构的复杂性，手术治疗非壶腹十二指肠肿瘤创伤大。由于内镜技术的发展，如高分辨率内镜和图像增强内镜，可能增加发现浅表型非壶腹部十二指肠上皮肿瘤（SNADET）病变的机会，使其无需手术切除。晚期十二指肠癌患者的预后很差，早期发现和治疗是必不可少的。
内镜下切除（ER）是一种微创的局部治疗方法，可用于无转移风险的SNADET患者。然而，使用ER治疗SNADET相关并发症的发生率（如穿孔）明显高于消化道其他部位，原因是十二指肠壁薄，并暴露于胆汁和胰液。术前诊断需要区分需要随访的病灶和需要治疗的病变。低级别腺瘤（LGA）无ER的随访是可以接受的，因为其进展为癌的风险约为5%。然而，由于SNADET是罕见的，其术前内镜诊断仍有很多未知之处。
SNADET定义为不起源于Vater壶腹部且局限于黏膜或黏膜下层的散发性肿瘤，包括腺瘤和腺癌。本文综述了SNADETs术前内镜诊断的现状。
组织病理学诊断维也纳分类和临床处理
最近，提出新的胃肠道肿瘤分类（即维也纳分类法）（表1），以弥合东西方之间的差距。胃肠道腺瘤可分为LGA（第3类）和高级别腺瘤/异型增生（HGD；第4.1类），根据修订的维也纳分类中建立的异型增生诊断分类。一些先前的研究根据修订的维也纳分类法对SNADETs的组织病理学诊断进行了分类。LGA被包括在修订的维也纳第3类（C3）中，并且HGD表浅腺癌被纳入修订后的维也纳4类（C4），这样所有C3病变均为非恶性，所有C4病变被归类为癌。在这篇综述中，只有LGA病变被认为是散发性非壶腹腺瘤，因为LGA病灶进展为腺癌的风险较低，非壶腹部十二指肠癌也被视为C4病变。
治疗方法的选择取决于病变的总体大小，内镜、影像学或超声评估的浸润深度，以及一般因素，如患者的年龄和合并症。对于胃、食管和非息肉样结直肠癌，高或中分化且仅表现为轻微黏膜下浸润（sm1）而无淋巴管受累，局部切除就足够了。同样，对于息肉样结直肠癌，如果癌蒂/基底部黏膜下浸润较深，但没有淋巴管或血管浸润，完全的局部切除被认为是适当的治疗。
散发性非壶腹腺瘤的定义
不累及十二指肠大乳头的十二指肠腺瘤是小肠的良性上皮性肿瘤。可能偶尔发生，也可能与遗传综合征有关，如家族性腺瘤性息肉病或Peutz-Jeghers综合征。散发性非壶腹腺瘤被认为是癌前病变。以前的报道提示，十二指肠癌有两条致癌途径：腺瘤-癌序列和新发癌的发展。散发性非壶腹腺瘤应与发生在遗传综合征或乳头处的息肉鉴别。息肉与恶性风险增加有关，与散发性非壶腹腺瘤相比，息肉需要不同的诊断和治疗策略。散发性非壶腹腺瘤占使用上消化道内镜活检的十二指肠息肉的7%，其患病率为1-3例/。诊断时的平均年龄通常在70岁，发病率男女大致相同。大多数患者在诊断时是无症状的。
早期非隆起性十二指肠癌的定义
由于SNADET的发病率较低，关于早期非壶腹型十二指肠癌的浸润深度和淋巴结转移的风险还没有确定的定义。以前的研究遵循了用于早期结直肠癌还有胃癌的规则而对于肿瘤侵犯到固有层、黏膜肌层（T1a）或黏膜下层（T1b），无论淋巴结有无转移。关于非壶腹型十二指肠癌T1a和T1b淋巴结转移的病理危险因素的资料很少。Ngatani等人在40例pT1a癌中未发现淋巴结转移的发生，而Fujisawa等人的研究报告例pT1a癌中无转移。据报道，pT1b癌中淋巴结转移的发生率为5.3%～5.4%。
SNADETC3和C4病变的鉴别诊断
使用常规的白光内镜发现C3病变的特征通常是孤立的无蒂的，虽然它们可以位于十二指肠的任何部分，但大多数位于远端。两者C3和C4病变最常见于十二指肠第二段，尤其是壶腹周围区。
一项日本的多中心研究发现，C4病变的平均肿瘤直径明显大于C3病变。C4病变为单发或主要呈红色明显多于C3病变。最终组织学分级与其他内镜检查结果（如肿瘤位置和肉眼类型）之间无显著差异（表2）。okada等人结果显示，病变直径≥20mm可显著预测腺癌的进展。肿瘤直径5mm似乎也提示C4病灶肿瘤，最近直径为6～10mm的小C4病灶数量增加。此外，在例SNADETs中，肿瘤直径为6～10mm病例中发现46例黏膜癌（33%）和1例黏膜下癌。凹陷病变也倾向于有更高的癌成分。C4病变的内镜特征包括肿瘤呈红色、结节状、表面粗糙。
备注：当肿瘤表现为多种颜色或肉眼类型时，从主色调中选择颜色或肉眼类型，来自Goda等人的数据。NS：不重要。
白色绒毛，乳白色黏膜和白色不透明物质
Inatsuchi等人报道，84%的SNADETs有白色绒毛，这可能有助于在常规内镜下识别这些病变。Yoshimura等人结果显示，92%的SNADETs在常规内镜下有乳白色黏膜，这是C3和C4病变的常见内镜表现。Yao等人首先报道了一种白色不透明物质（WOS），M-NBI用于浅表胃肿瘤的诊断。油红O染色显示脂滴在黏膜内的积聚。Tanaka等人提示白色绒毛是绒毛尖端上皮细胞脂质的结果。白色绒毛、乳白色黏膜，WOS被认为具有相同的外观。据报道，乳白色黏膜的分布模式分为全缘型或边缘型，与C3病变相比，C4病变中边缘型乳白色黏膜（图1）的发生率明显高于C3病变。白色绒毛、乳白色黏膜和WOS是SNADETs的特征，其个体特征也可用于鉴别C3和C4病变。
图1十二指肠腺癌的M-NBI像，M-NBI显示病变边缘白色不透明物质（WOS）。WOS位于病变边缘（箭头所示），中心区域很少。
M-NBI的内镜特征
NBI是一种新的光学图像增强技术，它使用窄的蓝色和绿色波长来增加血管的可见度。M-NBI使表面显微解剖的清晰可视化，与常规内镜相比更能准确地区分消化道癌和非癌病变。然而，只有少数报告使用M-NBI描述SNADET。Yoshimura等人表明，C4病变的微血管网格型的频率显著较高。最近Kikuchi等人提出了一种针对SNADET的M-NBI诊断法，如图2所示。他们将血管扩张、迂曲或直径、大小或形状不规则定义为“未分类型”；所有C4病变都有这种类型。在以前的研究中，不明确的黏膜结构（图3）和具有多个表面结构的混合型病变（图4）是C4病变的独特表现。
图2M-NBI诊断表浅非壶腹十二指肠上皮肿瘤法，来自Kikuchi等人。
图3十二指肠腺癌M-NBI像。M-NBI见边缘隐窝上皮（MCE）结构的模糊区域，无明显表面微结构（*圈）。
图4十二指肠腺癌M-NBI像。M-NBI见白色不透明物质（WOS）分布不均匀，此病变表现为多发混合型表面微结构（*圈）。
M-NBI的VS分类
年12月至年1月，我们回顾性地研究我院64例经ER的SNADETs的内镜表现和切除标本，基于建立M-NBI诊断早期胃癌的VS分类系统，这是临床实践中最常用的系统。确定病变和背景黏膜是否有一个分界线（DL）。微血管（MV）和微表面（MS）结构被分为规则、不规则、或无，表现为不规则MV和/或不规则MS结构和DL的病变被诊断为癌（C4）。
表3显示了基于VS分类的64个病变的M-NBI结果的比较。在所有病变中均观察到DL（%）。C3组和C4组之间的MV结构无显著差异。在SNADETs中，C3和C4病变中观察到不规则MV结构的趋势。在这项研究中，超过90%的SNADETs在病变的表浅部位显示WOS，约40%的所有病变中，上皮下微血管的形态被掩盖。一种解释可能是WOS使评估微血管的整体分布和排列变得困难。不规则MS结构存在于C3组有14个病灶（52%），C4组有33个病灶（89%），组间差异显著（P=0.）。不规则MS型是鉴别胃良恶性病变的可靠指标。C3组和C4组的典型病例中，M-NBI的发现对于区分C3和C4是有用的，如图5A-C（C3）和图6A-C（C4）所示。以M-NBI诊断恶性和良性病理诊断为特征的假阳性病例如图7A-C所示。我们发现，不规则的MS结构显著高于C4组，而C3和C4组之间的MV结构没有显著的差异。这些发现可能是有助于SNADET区分癌和良性病变。然而，M-NBI的额外优势还不清楚，还需进一步研究，包括了解组织病理类型与MS结果之间的关系。
注解：ER内镜切除术
图5十二指肠腺瘤M-NBI像。
A、白光内镜：在十二指肠近端可见发白、轻微隆起的大小为10mm病变（箭头）；B、M-NBI的内镜表现。分界线（DL，箭头）明显。VS分类：V、由于白色不透明物质（WOS），不能观察到上皮下微血管的形态，MV缺失；S、WOS呈规则网状，对称分布，排列规则。因此，该病变的VS分型MV缺失和规则MS型（WOS+）伴DL。因此，M-NBI诊断为良性；C、最终组织学诊断为低级别腺瘤。
图6十二指肠腺癌M-NBI像。
A、白光内镜：十二指肠的第二段可见一个淡红色、轻微隆起的病变（直径13mm，箭头所示）；B、M-NBI可见一个清晰的分界线（DL）。V、微血管的增生、大小不等、分布不对称、排列不规则，表现为不规则的微血管（MV）结构；S：部分边缘隐窝上皮（MCE）不可见，其中可见MCE显示各种形态，不对称分布和不规则排列。表现为不规则的MS结构。该病变的VS分类为不规则MV型和不规则MS型伴DL，因此M-NBI诊断为癌；C、最终组织学诊断为高分化黏膜内癌。
图7M-NBI诊断假阳性。
A、白光内镜：十二指肠的第二段见发白、轻微凹陷病变（直径5mm）；B、M-NBI可见明显的分界线（DL）。V、个别血管表现出多种形态，如开放和封闭的环状和线圈状，微血管之间相互吻合，无一致的规律性，呈现不规则的微血管（MV）结构；S：部分边缘隐窝上皮（MCE）显示弯曲的形态，但缺乏连续性或一致的方向性，而且中间部分也不规则，大小不等，呈现不规则黏膜微表面（MS）结构。该病变的VS分类为不规则MV型和不规则MS型伴DL。因此，M-NBI诊断为癌；C、最终组织学诊断为低度腺瘤。
放大染色内镜
染色内镜被引入以提高十二指肠息肉的检出和鉴别。染色内镜与放大内镜联合应用有助于鉴别肿瘤性与非肿瘤性大肠息肉。根据腺管分类法（PitPattern），放大内镜和染色内镜相结合有助于区分肿瘤性和非肿瘤性结肠息肉。Endo等人根据结肠黏膜的腺管分类，用结晶紫染色的放大图像诊断散发性非壶腹部腺瘤或非壶腹十二指肠癌患者。使用放大内镜，他们将SNADETs分为卷曲型（脑回型）、叶状型、网状/沟状型和结肠型（见图8）。Y.Toya等人评估了ME-CV（放大结晶紫染色）区分维也纳分类（VCL）4/5类（C4/5）和3类（C3）非壶腹十二指肠上皮肿瘤（NADETs）的能力。54个病变（71.1%）为C3，22个（28.9%）为C4/5。ME-CV的敏感性、特异性、准确性和AUC均高于WLE评分系统（63.6vs54.5，85.2vs75.9，78.9vs69.7，0.vs0.），使用ME-CV是诊断C4/5和C3NADETs的合适方法。
图8SNADETs结晶紫染色放大内镜分类：卷曲型（脑回型）、叶状型、网状/沟状型和结肠型
术前活检诊断
Okada等人分析68例经活检诊断的散发性非壶腹型十二指肠腺瘤，报告LGA病变进展为腺癌的风险较低，而HGD病变进展为腺癌的风险很高。在术前诊断中，仅凭活检结果很难准确区分肿瘤与腺瘤。尽管与手术切除标本相比，由于取样误差，活检时可能会遗漏15%～56%的癌，但所有可疑病变推荐使用钳取活检。在一项多中心研究中，使用活检进行术前诊断HGD表浅腺癌的组织学检查结果的敏感性、特异性和准确性分别为58%、93%和68%。在另一项研究中，在13.5%的患者中发现了T1a癌，这些患者最初的活检提示为单纯腺瘤。由于十二指肠壁较薄，活检过程本身可能诱发与病变相关的非预期纤维化，这可能会使随后的ER复杂化。因此，有必要进行活检，同时造成最小量的损害，当内镜下考虑癌时，可作诊断性切除。
共聚焦激光显微内镜与自体荧光成像
近年来，许多新的影像学方法被开发和探索，用于十二指肠病变的实时诊断。激光共聚焦显微镜（CLE）是一种以静脉荧光素为对比剂提供放大倍成像的有力技术。目前，CLE有两种类型：基于探针的CLE（PCLE）和基于内镜的CLE（ECLE）。在最近的一项研究中，pCLE与NBI一起用于十二指肠腺瘤的诊断，结果表明，pCLE的敏感性优于NBI（92%vs83%，P=0.8），本研究中的十二指肠腺瘤诊断标准以Barrett食管标准为依据。Pittayanon等人报道，pCLE对十二指肠非腺瘤性和腺瘤性病变的诊断标准分别为正常上皮边界正常毛细血管样和黑色/不规则/非结构黏膜，毛细血管网正常或异常。自体荧光成像(AFI)是一种内镜技术，它使用内源性荧光团在短波长光激发下发出的自荧光。AFI尚未用于评价十二指肠和壶腹周围病变。许多新的成像方式似乎是有用的，但由于这一数据不足，需要一项大型多中心研究来支持这一概念。
SNADETs内镜范围及浸润深度诊断
使用传统的内镜确定SNADET边缘很容易，因为它类似于检测结肠或直肠的上皮性肿瘤。然而，使用钡剂检查或内镜很难鉴别T1a与T1b非壶腹型十二指肠癌。内镜检查发现中心凹陷或溃疡提示浸润性癌。以前的一些研究已经根据结直肠肿瘤的分类标准对SNADET表面的形态类型进行了分类。基于内镜特征的肉眼类型包括突出有蒂（Ip）、突出的无蒂（Is）和亚蒂（ISp）类型以及表面隆起（IIa）、平坦（IIb）和表浅凹陷（IIc）类型。以前的研究表明，0-I或0-IIa+IIc肉眼类型的红色通常是黏膜下癌的内镜特征。内镜超声（EUS）能详细显示肠壁结构及其周围结构，是诊断胃肠异常的准确方法。Tio等人报告EUS对十二指肠无蒂绒毛状腺瘤的诊断准确，有益于治疗计划。EUS有助于评估较大的病变（2cm），以建立十二指肠息肉与胰胆管的关系，并在HGD活检标本显示时确定内镜下可切除性。术前EUS检查6例黏膜下癌，预测黏膜下浸润的准确率达67%。
图9根据浸润深度、肿瘤大小、内镜检查结果（包括放大内镜检查）和活检结果，提出处理浅表非壶腹十二指肠上皮肿瘤的建议。肿瘤的内镜特征为：肿瘤呈红色；常规白光成像可见结节状、粗糙表面；边缘型乳白色黏膜；未分类的血管结构；边界不清的黏膜结构频率；M-NBI显示混合型病变具有多种表面形态。黏膜下癌的内镜特征是溃疡和肉眼可见的红色0-I或0-IIa+IIc型。SNADET：表浅性非壶腹十二指肠上皮肿瘤；C-WLI：常规白光成像；M-NBI：放大内镜窄带成像；LDA：低级别腺瘤；EUS：内镜超声检查；ER：内镜切除术。
结论
本文中关于SNADET管理如图9所示。鉴于病变和患者人群的异质性，很难制定涵盖所有可能情况的指南，因此每个病例必须根据个体情况进行。由于SNADET的发病率非常罕见，内镜检查结果表明早期非壶腹部十二指肠癌诊断体系尚未建立。随着内镜检查适应证的增加和技术的发展，十二指肠腺瘤和十二指肠腺癌的检出率，特别是小病变可能会增加。新的内镜技术，包括放大内镜可能有助于指导诊断，但其额外的优势仍不清楚，需要进一步的研究来证实这些问题。
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