本期审稿专家
周剑峰主任医师
华中科技大学同医院血液科主任
淋巴瘤之家医学顾问
教育医院肿瘤生物医学中心副主任，国家杰出青年基金获得者；中华医学会血液分会常委，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主委，中国抗淋巴瘤联盟常委。本期解读嘉宾
橙色雨丝荣誉版主
康复4年滤泡淋巴瘤患者
淋巴瘤之家站内知识达人，“雨丝专栏”撰稿人。本期目录
一、复发难治B细胞淋巴瘤新资讯
二、霍奇金淋巴瘤新资讯
三、复发难治惰淋新资讯
快
报
一
BiTE双特异抗体
治疗复发难治B细胞淋巴瘤
来源：双特异性抗体（抗CD20/CD3）REGN在复发难治B细胞非霍奇?淋巴瘤中初现疗效
RajatBannerji,JonArnason,RanjanaAdvani,JenniferR.Brown,JohnAllan,StephenAnsell,SusanO’Brien,JulioChavez,JohannesDuell,AndreasRosenwald,RobertCharnas,SrikanthR.Ambati,LieveAdriaens,MelanieUfkin,MinZhu,JingjinLi,PeterGasparini,VladimirJankovic,NathalieFiaschi,WenZhang,SaraHamon,GavinThurston,AndrewJ.Murphy,GeorgeD.Yancopoulos,IsraelLowy,DavidSternberg,MaxS.Topp
背景：REGN是一个抗CD20/CD3双特异性IgG4抗体。我们在此报告经过抗CD20抗体和化疗治疗后复发难治的复发难治B细胞非霍奇?淋巴瘤?用REGN治疗的I期临床试验的最新结果。
目的：主要目的是确定安全性，耐受性，和剂量限制性*性。其它目的包括评估抗肿瘤活性，药代动?学特性和药效动?学特性。
方法：入选患者必须是复发难治的B细胞非霍奇金淋巴瘤，先前接受过至少一个疗程包含抗CD20抗体的标准化疗。治疗由前12周每周一次以及之后每两周一次共计12次静脉滴注REGN的组成（总共36周）。
结果：截?到年12?6日，71例患者（弥漫大B细胞淋巴瘤患者39人，1-3a级滤泡性淋巴瘤患者17人其它类型淋巴瘤患者15人）接受了REGN的治疗，剂量为0.03-80mg，中位滴注次数为9次（1次-24次），有10例患者仍在治疗中，15例完成了治疗，46例提前终?止了了治疗（29例因为疾病进展）。
?B细胞非霍奇金淋巴瘤患者体验到剂量限制性*性。最常见的治疗相关不良反应是发热（n=56），寒战（n=38），细胞因?风暴（CRS；n=37），疲劳（n=26），C反应蛋?升?（n=24），贫?（n=23）。4例患者经历了3级及以上CRS。CRS症状的严重程度经优化预先给药后得以降低，尽管REGN的剂量增加了。最常见的3级及以上不良反应为中性粒减少（n=14），淋巴细胞减少（n=14），贫?（n=12），??板减少（n=8）。没有休克或脑病的发?，也没有需要终?治疗的神经系统不良事件。4例患者因不良反应?终?治疗：3级溶?血，3级疲劳，3级肺炎和3级颈部脓肿各1例。9例患者在研究期间死亡：疾病进展（n=6），胃穿孔（n=1），心梗（n=1），肺部感染（n=1）。对于复发难治的滤泡1-3a级，REGN在?于等于5mg的剂量以上都显示出显著的效果（ORR：%，8/10CR，2/10PR）。对于复发难治的弥漫?B（以及其它B细胞淋巴瘤），治疗效果随剂量增加?进?步提?。特别是弥漫?B，当剂量在5-12mg之间时，应答率为2/11（18%），当剂量在18mg-40mg之间时，应答率为6/11（55%），?在80mg剂量下应答率为2/2（%），?且这两例患者都获得了CR。
REGN在?清中的浓度随剂量增加呈线性上升。?清中细胞因?的?平也随剂量增加?上升。不过，未发现与临床效果相关。对恶性淋巴结组织所做的免疫组化显示CD20?表达和低表达的患者均有应答。复发的患者有些仍有CD20的表达，有些丢失了CD20的表达，提示肿瘤细胞逃逸的机制既有抗原依赖的因素也有独立于抗原依赖之外的因素。
结论：复发难治的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者对REGN耐受性良好，没有观察到剂量限制性*性以及显著的神经系统*性。在5mg的起始剂量下REGN在复发难治滤泡性淋巴瘤中显示出很好的疗效，ORR达到%。随着剂量的增加，更加耐药的肿瘤例如复发难治的弥漫?B细胞淋巴瘤也显示出临床获益，在80mg的剂量下ORR接近滤泡的?水平。根据这些有效性的发现，计划在II期试验中对复发难治的滤泡1-3a级，弥漫?B和其它B细胞淋巴瘤在选定的剂量下进?研究。
对于BiTE?抗体，即BispecificTcellEngager（双特异性T细胞嵌合系统），我们并不陌?。之前已经有了Blinatumomab，这是一个抗CD19/CD3的双特异性抗体，已经获得批准的适应症是复发难治以及经一、二线治疗后MRD阳性的B淋?，?前也在其它?些类型的B细胞淋巴瘤中在做研究。
对于复发难治的成熟B细胞淋巴瘤患者来说，REGN有可能会填补这片空白。首先，以CD20?不是CD19为靶点，远期的副作?可能会小一些，毕竟CD19的打击面太广；其次，以滤泡、弥漫大B等成熟B细胞淋瘤为治疗对象使潜在的患者群??增加，研发成本可以更好的分摊，定价可以更有竞争?；此外，这个药物，与
Blinatumomab一样，都是用自身的T细胞来消灭B细胞，因此，与CAR-T疗法也有相似之处。很多人认为，Blinatumomab相当于一个弱化版的CAR-T19，不过，在临床实践中发现，部分经CAR-T19治疗后复发的患者，?Blinatumomab治疗仍然有效，反之亦然。有趣的是，在上?所介绍的这项I期试验中，也有经CAR-T治疗后复发的患者，REGN对于这样的患者也体现出了疗效，所以，BiTE?抗体与CAR-T既有竞争，又为互补，BiTE?抗体的优势在于，一旦发生严重的不良反应后可以立即停药，而CAR-T的细胞回输完成之后就没有办法再按暂停键了，所以，用BiTE?抗体治疗几乎不会出现因严重的CRS或神经系统*性而死亡的情况，而在疗效上有可能接近甚至超过CART。Blinatumomab因为是由只包含可变区的两条肽链构成，没有恒定区部分（Fcportion），所以，血清生物半衰期极短，首个疗程要连续滴注28天，非常不方便，而REGN则是具有完整的IgG4抗体的结构，不需要一个月的连续滴注，相对来说更方便。非常期待REGN的II期试验能够充分的验证其安全性和有效率，让复发难治的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者获得一个新的、非常强大的武器。
顺便说一下，目前国内双特异性抗体的开发也是热点，在淋巴瘤/白血病方面有一家公司已经获得了抗CD19/CD3双特异性抗体的临床批件并正在开展I期试验。
快
报
二
纳武单抗联合化疗
治疗晚期经典霍奇金淋巴瘤来源：纳武单抗加多柔比星、长春花碱和达卡巴嗪治疗新确诊的晚期经典霍奇金淋巴瘤：CHECKMATE研究中队列D的两年随访结果
EvaDomingo-Domènech,RadhakrishnanRamchandren,AntonioRueda,MarekTrněny,TatyanaFeldman,HunJuLee,MarianoProvencio,ChristianSillaber,JonathonB.Cohen,KerryJ.Savage,WolfgangWillenbacher,AnneSumbul,MarianaSacchi,PhilippeArmand,StephenAnsell
背景：近30%的新确诊的晚期经典霍奇金淋巴瘤患者没有被多药化疗治愈。这些患者中存在的PD-1的高表达，与HRS细胞中常见的染色体9p24.1遗传学改变相关，因此，有必要探索在经典霍奇金淋巴瘤一线治疗中加入PD-1阻断的可?性(RoemerMGetal.JClinOncol)。在CHECKMATE研究中队列D的9个月随访报告显示在新确诊的经典霍奇金淋巴瘤患者中采?抗PD-1免疫检查点抑制剂单克隆抗体纳武单抗治疗，之后再?纳武单抗加多柔?星、长春花碱和达卡巴嗪（N-AVD）治疗，效果良好而且安全性可以接受(NCT;RamchandrenRetal.EHA)。
目的：进一步明确CHECKMATE研究中队列D新确诊的晚期经典霍奇金淋巴瘤患者用纳武单抗后采用N-AVD方案治疗的有效性，包括posthoc多维尔评分的分析，以及安全性。
方法：年龄在18岁以上的新确诊晚期经典霍奇金淋巴瘤患者（具有不良风险因素的IIB期，III期，或IV期）接受四次纳武单抗单药治疗（每两周一次，每次mg静脉滴注），然后进行六个周期的N-AVD方案治疗（12次）。主要终点是安全性；次要终点是结疗时经独立评估委员会（IRC）根据IWG标准判定的完全缓解率（CRrate）。完全代谢缓解（CMR）定义为多维尔评分小于等于3（PET阴性）。总?生存（OS）和修正的无进展生存（PFS）为探索性终点。对PFS进行了posthoc分析。
结果：治疗了51例患者（中位年龄37岁）；在数据截止日最少的随访时间是24.4个?。其它基线特征已有描述(RamchandrenRetal.EHA)。单药治疗完成率是45/50（90%）；48例患者进入了随访。在两个周期的联合治疗后，CR率由IRC评估为51%（71%CMR），由研究者评估为71%。结疗时，CR率由IRC评估为69%（75%CMR），由研究者评估为80%。在第21个?月，修正的PFS由IRC评估为80%(95%CI,66–89)，由研究者评估为83%(95%CI,69–91)。总体上，30例患者(59%)经历了3-4级治疗相关不良反应，最常见的是中性粒减少21例(41%)。最常见的3-4级免疫相关不良反应是肝炎2例(4%)。最后一次治疗后30天内没有5级治疗相关不良反应发生。在随访期内有2例死亡病例：1例患者（68岁）在最后一次治疗后第38天因治疗药物*性死亡；另1例患者（85岁）在最后一次治疗后第天因疾病进展而死亡。
结论：在延长的随访期内，纳武单抗单药后采用N-AVD方案治疗经研究者评估21个月PFS为83%，在结疗时经IRC评估的CMR的比例是75%，没有出现新的安全性上的问题。加入多维尔评分的分析使IRC和研究者评估的CR率有了更好的一致性。纳武单抗+N-AVD的治疗为新确诊的晚期经典霍奇金提供了一个可选的治疗方案。
ABVD是经典霍奇?淋巴瘤的“经典”一线?案，有效率很高，耐受性良好。但是，一部分患者会受到其中的博莱霉素的*性的困扰，“博莱霉素肺炎”会导致治疗中断，从?影响患者的预后。对于年?的患者更是如此，所以NCCN指南中提示?年患者需要谨慎使?博莱霉素。但是，取消或减少博莱霉素的使?有可能会带来治疗不充分的问题。现在，一些新药的出现不仅改善了复发难治的经典霍奇?患者的预后，而且也在积极的探索将这些药物用于一线治疗中，一??降低治疗的*性，另一??试图进一步提?初治的缓解率并且延长PFS。其中，CD30单抗偶联药物Brentuximabvedotin已经被批准与AVD联合用于一线治疗，而PD-1单抗联合AVD方案的临床试验还处于初步阶段。
根据这项CHECKMATE研究，队列D采用纳武单抗单药进?先导治疗，然后再用纳武单抗联合AVD方案进?联合化疗，2年的随访结果显示安全性良好，有效率也符合预期，如果将来能够通过III期?照试验证明其优效于或者不劣效于ABVD，那么这个治疗方案也会成为一线治疗的可选方案之一。
快
报
三
R2方案与R+安慰剂对比
治疗复发难治性惰性非霍奇金淋巴瘤来源：复发/难治的惰性非霍奇?淋巴瘤用来那度胺+利妥昔单抗（R2）治疗后比用利妥昔单抗+安慰剂（R+placebo）治疗后对下?线治疗更加敏感(AUGMENT)
JohnGribben,MarekTrneny,KojiIzutsu,NathanH.Fowler,XiaonanHong,HuilaiZhang,FritzOffner,AdrianaScheliga,GrzegorzNowakowski,AntonioPinto,FrancescaRe,LauraMariaFogliatto,PhillipScheinberg,IanFlinn,ClaudiaMoreira,MyronCzuczman,StaceyA.Kalambakas,PierreFustier,ChengqingWu,JohnP.Leonard
背景：复发的惰性淋巴瘤仍然是有待满?的医疗需求，需要更加有效和耐受性好的疗法来改善患者的结局。尽管多数患者在后续治疗中缓解期变短，但是来那度胺+利妥昔单抗（R2）的?案可能可以通过其独特的作用机制改善下?线治疗的有效率。
目的：此项研究旨在评估患者在R2或R+placebo治疗后对下?线治疗的敏感性。方法：AUGMENT是?项多中?国际III期临床研究，纳入的是经?线及以上系统性治疗后复发/难治（但未对利妥昔单抗耐药）的滤泡性淋巴瘤（FL）1-3a级和边缘区淋巴瘤（MZL）的患者。患者按照1:1的比例随机接受R2（来那度胺PO20mg/d,d1-21/28共12个周期+利妥昔单抗IVmg/m2/wk,第1周期,d1,8,15,22和第2-5周期,d1)和R+placebo（剂量和周期同上）治疗。?进展?存（PFS：主要终点）和应答根据IWG标准进?评估；次要/探索性终点包括距离下?次抗淋巴瘤治疗/化疗的时间（TTNLT/TTNCT）和对下?次治疗的应答。
TTNLT/TTNCT定义为从随机分组开始到下?次抗淋巴瘤治疗/化疗开始的时间。依据监管条例，PFS2定义为从随机分组开始到下?次抗淋巴瘤治疗后首次PD或因任何原因死亡或开始第三线抗淋巴瘤治疗。
结果：在位随机的患者（n=R2;n=R+placebo）中，82%是滤泡性淋巴瘤1-3a级，18%是边缘区淋巴瘤。中位年龄63岁，34%的FLIPI评分≥3，先前接受过的系统性治疗的中位数是1（范围1-12），84%使用了利妥昔单抗。研究达到了主要终点，在中位PFS上R2优于R+placebo（39.4对14.1个月；HR=0.46；P0.）。截?到年6月22日，R2的中位TTNLT，TTNCT和PFS2都尚未达到，但都远远长于R+placebo（HR=0.54[95%CI,0.38-0.78]，0.50[95%CI，0.32-0.78]，和0.52[95%CI,0.32-0.82]）。在接受了下?线抗淋巴瘤治疗的49/(28%)R2和80/(44%)R+placebo的患者中，R2患者对后续治疗的应答率更?：R2（57%ORR;31%CR），R+placebo（36%ORR;16%CR）。
结论：在对这些复发/难治的滤泡性淋巴瘤1-3a级和边缘区淋巴瘤患者的分析中，发现经R2治疗的患者需要开始后续治疗的时间更晚，相对于经R+placebo治疗的患者来说有更长的PFS2，因此对下?线治疗的应答更好。基于有限的样本量，我们推测患者经R2治疗后比经R+placebo治疗后对下?线治疗更加敏感。
AUGUMENT是?项关键性的III期临床研究，目的是为来那度胺申请淋巴瘤的适应症。现在，这个目的已经达到了，FDA已经批准将R2用于复发难治的惰性B细胞淋巴瘤。但是，这项研究并没有结束，患者还在随访之中，通过对随访的数据进?分析，又有很多有意思的发现。这里所报告的，就是其中?个。对于经?线治疗后复发但是不符合对利妥昔单抗耐药定义的惰性B细胞淋巴瘤患者来说，到底是选择R-mono，R2还是R-chemo来治疗，非常难以做出决定。很多患者经历过?线的化疗，因此对化疗的排斥?理较强，会倾向于非化疗?案。那么，在R-mono和R2中应该怎么选择呢？显然，R-mono的副作用更小，更容易耐受，不过缓解持续时间相对于R2来说要短?些，这是在意料之中的。反正复发后还可以选择其它?案来治疗，所以R-mono原本是很多?的首选。但是，上面这项报告，尽管样本数有限，power不是很?，但是却得出了?个很重要的结论，那就是：如果选用R2作为?线治疗?案的话，那么，?论再次复发后选择的三线?案是什么，缓解率和缓解持续时间都比?线选择R-mono要??些，虽然目前两者的中位数都尚未达到，但是从现有的数据来看，PFS2前者是66.5个月，后者是31.2个月，相差了?倍。来那度胺的加?，虽然增加了不良反应，但是增加的获益应该是可以完全抵消这些不良反应的。作为?个强?的免疫调节剂，来那度胺可以让复发难治的惰性B细胞淋巴瘤患者对后续的治疗更加敏感，原先这只是?个理论上的可能性，现在似乎已经被临床试验验证了，这就是此篇报告的意义所在。
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