美国临床肿瘤学（ASCO）年会已圆满落幕。然而，作为一年一度肿瘤领域的盛会，会上发布的多项研究仍“余音绕梁”，值得临床医生反复“回味”。骨肉瘤在我国的发病率约为3/万，但危害性极大。近年来，靶向治疗的出现使骨肉瘤患者看到了新希望。本届ASCO年会，医院郭卫教授团队进行的一项前瞻性、开放标签的II期临床研究——阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗化疗后进展的不可切除的高级别骨肉瘤（APFAO）（摘要号：）进行了壁报展示，谢璐医师在现场与国内外专家进行了交流、探讨。
为此，记者邀请郭卫主任和谢璐医师，再次回顾、解读相关研究结果并展望了接下来的研究方向。现整理如下，以期帮助读者更好理解靶向联合免疫治疗在骨肉瘤治疗中的应用。
研究回顾年1月1日~年9月4日，共47例进展期骨肉瘤受试者签署知情同意书，其中4例筛选期被剔除，2例因*副作用出组，未进行疗效评估，最终纳入疗效评估的受试者为41例。主要招募对象为≥11岁的历经化疗（包含多柔比星、顺铂、大剂量氨甲蝶林和/或异环磷酰胺）进展的复发或转移的骨肉瘤患者，接受阿帕替尼mgqd口服并联合卡瑞利珠单抗（SHR-）mgq2w静脉输液治疗。
6月达到无疾病进展（PFS）的患者有18/41（43.9%，95%CI28.5%~60.3%）。截止至年3月30日末次随访，客观反应率（ORR）为22.0%（9/41），其中9/41（22.0%）例部分缓解（PR），26/41（63.4%）例疾病稳定（SD），6（14.6%）例疾病进展（PD）。4月和6月的无进展生存（PFS）率分别为62.5%（95%CI45.7%~75.5%）和43.6%（95%CI27.7%~58.5%）。中位PFS时间为5.7（95%CI3.8~6.9）月，中位OS尚未达到。
研究发现受试者的PD-L1表达情况，对PFS无显著的统计学意义（P=0.）。而靶病灶为单纯肺转移相比于入组时出现骨转移或混合转移的受试者，PFS曲线有延长趋势（P=0.）。在本研究中，出现剂量减量、暂停或两者均有的受试者24/43（55.8%）例，2例受试者分别因出现慢性胃穿孔和伤口愈合障碍终止治疗。其他*副作用均在药物及对症治疗可控范围，无治疗药物相关的死亡发生。
研究结果表明，甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗对化疗失败的进展期骨肉瘤疾病控制率较高，PFS显著延长，且优于既往所有的进展期骨肉瘤临床试验结果。相比于其他部位转移者，单纯肺转移受益最大。是否有持续的疗效以及OS获益还需要进一步随访。如何挑选受益人群还需要进一步前瞻试验探索。
郭卫主任：骨肉瘤治疗其路修远兮，吾等将不懈努力
目前，我国骨肉瘤的治疗主要以化疗如甲氨蝶呤、阿霉素、异环磷酰胺和顺铂等为主。骨肉瘤的治疗走过了长路漫漫的40余年，自上述化疗方案使用多年来，约有30%~50%的骨肉瘤患者可从中获益，但仍至少三分之一的患者无法从治疗中获益。多年来，骨肉瘤的药物治疗未出现有效的二线治疗方案，而近年来抗血管生成药物的出现，可谓改变了这一局面。抗血管生成药物在骨肉瘤治疗方面的疗效也已被国际认可，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已经将靶向治疗纳入骨肉瘤二线治疗的推荐。虽然单纯的抗血管生成药物可延长患者生存期，但仍未达到临床医生理想的治疗效果。
我们中心进行了一些多中心临床研究，证实抗血管生成药物阿帕替尼单药治疗骨肉瘤患者，特别是进展期患者，具有较好的控制效果，大部分患者能够获益。但仍要面临这一药物持续作用时间不够长，患者出现继发耐药等问题。因此，为更好应用抗血管生成药物，使患者进一步获益。我们考虑能否加入肿瘤领域研究热点的免疫治疗药物，与抗血管生成药物联合使用，以期可以增加抗血管生成药物作用的持续时间和效果。
从目前得到的结果来看，II期临床研究结果显示阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗达到了一定治疗效果，但患者的生存获益仍未达到研究前的预期。这由此引发我们思考，如何进一步提升二者联合疗效？目前，已有基础研究表明，抗血管生成药物可以改善肿瘤微环境，基于此，未来是否可能加入如CD47单抗等生物制剂，进一步改善肿瘤微环境？这需要临床医生从机制入手，多角度研究、探讨靶向联合免疫治疗相关机制，找到能够预测疗效的生物标志物，进行一致性相关研究。我们相信靶向联合免疫治疗在骨肉瘤的治疗中，一定能够使患者获益，但获益程度则需要通过更多机制方面和生物标志物表达相关研究更好实现。
骨肉瘤治疗是一条走不完的路，很高兴看到随着医学水平的发展已逐渐取得进步。未来，也许会出现多种生物制剂共同使用，通过阻断肿瘤不同发生发展通路的方式，进一步提升肿瘤治疗的疗效，实际上我们也正在开展相关方面。对于与骨肉瘤的“战斗”，我们仍充满信心。
谢璐医师：面对靶向联合免疫治疗的种种未知，不懈探索使患者获益
对于一线化疗失败的进展期骨肉瘤患者来说，抗血管生成药物是目前公认的有效二线治疗方案。但抗血管生成药物的继发耐药仍难以逾越，对于临床医生来说，骨肉瘤治疗的追求不仅是有效。基础研究表明，靶向和免疫治疗联合治疗具有协同增效的作用。因此，我们希望可以通过对两种治疗方式联合治疗骨肉瘤的探索，为患者带来更多获益。
该研究在骨肉瘤治疗方面，是首个靶向联合免疫治疗得到初步结果的研究。很荣幸此项研究被纳入ASCO壁报讨论，与许多国外专家进行分享、交流。这项研究最大的特点在于应用靶向药物联合免疫检查点抑制剂——PD-1治疗骨肉瘤患者的过程中，患者整体疾病控制率（DCR）达85.4%，且中位PFS接近半年。该研究结果表明，靶向联合免疫治疗能够延长骨肉瘤患者的PFS。安全性方面，本次研究阿帕替尼使用了相对较低剂量，对于药物产生的*副作用患者基本可耐受。也就是说，对于进展期骨肉瘤患者来说，两药联合治疗是安全的。但初步得到的研究结果，仍未达到初设的预期。
研究在ASCO进行讨论时，很多学者的观点为接下来的研究提供了宝贵建议。如靶向联合免疫治疗两药联合是同时进行能够获得更好效果，还是序贯治疗能够带来更多获益？另外，如何诱发免疫检查点抑制剂，即目前常说的将冷肿瘤激发为热肿瘤，使患者同黑色素瘤、非小细胞肺癌患者一样，能够获得5年的持续疗效，从药物意义上达到肿瘤治愈。而若继续尝试序贯治疗，由于此次Ⅱ期研究中纳入患者多为既有肺转移又伴骨转移的终末期骨肉瘤患者，在接下来的研究中，是否需将序贯的时间窗提前，更早对患者进行干预，带来更多获益？
目前，抗血管生成药物的优越性似乎仍在于能够短期内控制肿瘤进展。该研究结果初步证实了，靶向联合免疫治疗具有一定效果。但是，如何更好地使用手中已握紧的“武器”，为肿瘤患者带来更加可观的生存获益，仍是临床一线工作者努力的最重要课题。
图ASCO壁报交流现场
编辑：玉镯
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