中华消化内镜杂志,,37(04)李伟沣,*东良,龚伟,等摘要
内镜黏膜下剥离术完全性切除和消化道早期病变的预后密切相关，完全性切除是治愈性切除的前提和基础，不完全切除直接影响患者的治疗效果和生存质量。本文重点对消化道黏膜早期病变内镜黏膜下剥离术不完全切除的相关风险因素：病变相关因素、黏膜下纤维化以及困难的操作等进行综述。
一、内镜黏膜下剥离术(ESD)切除的相关概念
ESD应用于治疗消化道黏膜早期癌及癌前病变等，根据绝对适应证和扩大适应证，评估切除效果的主要相关概念包括(1)整块切除：病灶在内镜下被整块切除并获得单块标本；(2)完全切除：病变水平和垂直切缘阴性的整块切除(R0切除)；(3)治愈性切除：无脉管浸润且符合ESD绝对适应证的完全切除；(4)相对治愈性切除：无脉管浸润且符合ESD扩大适应证的完全切除；(5)非治愈性切除：除治愈性切除和相对治愈性切除以外的内镜下切除；(6)不完全切除：术后标本切缘阳性(R1切除)或由于分片、烧灼影响，无法评估切除标本切缘的情况(Rx切除)[1,2]。
二、不完全切除的相关因素
消化道早期癌及癌前病变出现ESD不完全切除可导致复发，严重威胁患者的生命。因此了解ESD不完全切除的相关影响因素，对指导患者选择手术方式及内镜医师顺利完成ESD均有重要的临床意义。本文将这些相关因素分为病变相关因素、黏膜下纤维化以及困难的操作等方面。
1．病变相关因素：
病变的大小、形态、部位、病理分型均有文献报道与ESD不完全切除相关。
(1)病变大小：病变大小是确定ESD适应证的重要指标之一。早期食管癌(earlyesophagealcancer，EEC)的病变大小与ESD不完全切除的关系报道很少。Wen等[3]进行了一项EEC行ESD切除相关影响因素的研究发现，将食管病灶最大径分为3类(1cm、1～3cm、3cm)后，随着食管病灶直径的增大，ESD后残留癌组织的风险也在不断增加，即不完全切除的风险增加。而早期胃癌(earlygastriccancer，EGC)的ESD，多数学者认为病变大小与不完全切除密切相关。Kim等[4]对例行ESD的病例进行回顾性分析发现，病变最大径≥2cm的分化型腺癌是不完全切除的独立影响因素之一；Kim等[5]通过比较患者的相关特征(性别、年龄、病变形态、病变大小等)，提出大的病变是与不完全切除有关的唯一显著因素，因为作者认为大的病变在术前内镜检查中更易被低估。Kakushima等[6]也通过比较水平切缘阳性与水平切缘阴性的病变标本，认为病变直径是水平切缘阳性显著相关的因素，病变大小与不完全切除相关。Jung和Kang等[7,8]则对行ESD的EGC病例进行回顾性分析，与小病变相比，病变最大径≥2cm更易出现不完全切除。也有一些与此相反的观点，如Bae等[9]对幽门病变的ESD不完全切除因素研究中就曾提到，病变大小与此无关。同样，Ohara等[10]对不完全ESD切除的EGC患者的临床特征(病变大小、年龄、性别、病变部位、肉眼可见类型、有无合并溃疡和组织学分化程度)进行单因素分析，未见显著相关的因素。
在结直肠的ESD报道中，一些学者发现病变大小与不完全切除存在联系，如病变大小在30mm、31mm、50mm、60mm以上时可能与不完全切除相关[11,12,13,14,15]。相反，Hayashi和Kim等[16,17]的研究则认为病变大小与不完全切除之间无显著相关。而十二指肠病变大小与ESD不完全切除关系的报道罕见，如Kim等[18]报道十二指肠病变大小与ESD不完全切除没有关系。以上相关报道认为，病变大小与不完全切除有无关系尚存在争议。即便如此，我们不得不考量病变大小对不完全切除的影响。一方面，大的病变对操作要求较高，合并穿孔、围手术期出血风险也较大，即使经验丰富的内镜医师也难以确保病变切除的完整性，另一方面，巨大病变可能存在黏膜下纤维化或黏膜下浸润癌，增加不完全切除风险。理论上，内镜医师可以不考虑病变大小行ESD，但必需认识到病变大小对治疗效果存在的潜在影响。
(2)病变形态：病变形态也是影响不完全切除的一个重要因素。EEC、EGC、十二指肠病变的形态与ESD不完全切除的相关研究较少。关于十二指肠病变，Kim等[18]对十二指肠的ESD结果进行多因素分析发现YamadaⅠ型或Ⅱ型较其他类型，ESD不完全切除率明显更高。
依据年巴黎分型，将胃浅表性病变(Type0)分为隆起型(0-I)、平坦型(0-Ⅱ)和凹陷型(0-Ⅲ)，0-Ⅰ型、0-Ⅱ型又可再细分：0-Ⅰ型分为有蒂型(0-Ip)和无蒂型(0-Is)；0-Ⅱ型分为轻微隆起型(0-Ⅱa)、轻微平坦型(0-Ⅱb)、轻微凹陷型(0-Ⅱc)，及同时具有轻微隆起和轻微凹陷的0-Ⅱa＋Ⅱc型[10]。Jung等[7]研究发现隆起型/平坦型胃癌与凹陷型相比，前者有更高的不完全切除率。而Bae和Jang等[9,19]研究发现病变的形态与不完全切除无关。Ohara等[10]的研究也印证了这一观点，其发现0-Ⅱa＋Ⅱc型(以轻微隆起为主)或者0-Ⅱc＋Ⅱa型(以轻微凹陷为主)虽然与非治愈性切除密切相关，但与不完全切除无显著相关。
镜下结直肠早期病变肉眼形态参考巴黎内镜分类[20]大致分为隆起型和侧向发育型(laterallyspreadingtumor，LST)。LST按其形态特征分为颗粒型(granulartype，LST-G)和非颗粒型(non-granulartype，LST-NG)，前者根据病灶有无大的结节，分为颗粒均一型(homogenoustype，LST-G-H)和结节混合型(nodularmixedtype，LST-G-M)；后者根据病灶有无凹陷病变，分为扁平隆起型(flatelevatedtype，LST-NG-F)和假凹陷型(pseudo-depressedtype，LST-NG-PD)，即两大类四亚型分类。病变形态与不完全切除之间的关系，过去认为两者并无联系[16]，而近期更多的报道认为其存在相关性，如Bae等[15]认为隆起型病变与LST相比，不完全切除率更高，且隆起型病变突向肠腔，给内镜医师的镜下判断及操作带来困难，可能存在更高的黏膜下层浸润癌发生率，影响切除效果。对于LST不同亚型，结果不尽相同：Ozawa和Nishiyama等[13,21]的研究证实了LST-G-M有更高的不完全切除风险，也有学者认为LST-NG与不完全切除相关[17]。
(3)病变部位：食管及十二指肠由于特殊的解剖学特点，ESD操作会比胃和结直肠更为困难。
EGC可分布于胃的任何部位。一项针对EGC的ESD研究指出，病变仅2%位于胃贲门，5%位于幽门[22]。Jang等[19]的回顾性研究中，根据内镜在胃内翻转位置(与贲门的6点钟位置相邻的是胃小弯)，将贲门分为4个象限：第一象限(12～3点)，第二象限(3～6点)，第三象限(6～9点)和第四象限(9～12点)，并且将贲门按顺时针的走向分为前半球(6点到12点)及后半球(12点到6点)。通过多因素分析发现，位于前半球的EGC与位于后半球的EGC相比，不完全切除率明显增加。其分析认为贲门的后侧相对平坦，而贲门的前侧凹陷，所以前侧行ESD切除时完整切除较为困难。Bae等[9]根据胃镜下拍摄的胃小弯邻接幽门12点位置，将幽门分为4个象限，4个象限的定义与贲门一样，并且根据顺时针走向将幽门分为上半球(从9点到3点)及下半球(从3点到9点)。通过多因素分析，发现位于上半球的EGC不完全切除率明显高于下半球。产生这种结果的主要原因可能为：通常使用的内镜手术刀从7点位置的工作通道出来，所以刀位于此部位病变的对面，很难控制解剖的方向和深度，特别是难以使切开刀平行于病变下面的黏膜下层。
关于胃体的报道相对较多，Yoon等[23]将胃体分为上、中、下三部分，发现位于胃体上1/3位置及胃体后壁的病变与不完全切除相关。作者认为在胃上1/3的病变，由于内镜的附件通道开口定位在7点钟位置，进行ESD时难于控制方向和深度，所以不完全性切除率高，而对于胃体后壁，由于视野差及内镜的附件通道开口位于7点钟位置，有较高的不完全切除风险。同样，Chung等[24]也通过回顾性分析发现胃体上1/3位置病变与不完全切除密切相关。
按照日本结直肠癌分类，病变的位置分为右半结肠(含盲肠、升结肠和横结肠)、左半结肠(含降结肠和乙状结肠)以及直肠。Chen等[25]研究结果表明，与直肠相比，病变位于结肠是不完全切除的危险因素。另外，Isomoto和Nishiyama等[12,26]研究发现，右半结肠操作更具挑战性，面临弯曲的肠道、严重的蠕动和高难度的技术，是不完全切除的重要因素。然而，Hayashi和Kim等[16,17]的数据分析显示，病变位置与ESD不完全切除无相关关系。实质上，除肠道本身的情况，医疗机构设备的差异、内镜医师的经验及技术水平、研究的侧重点、病变情况等都可能是上述研究结论差异存在的原因。综合目前的研究资料，病变部位对结直肠ESD不完全切除的影响不能被忽视，特别当病变位于右半结肠时。
(4)病理分型：病理分型也是ESD不完全切除的一个重要因素。消化道癌前病变大多无需进行ESD切除，按照病变浸润深度及分化程度来进行叙述。
①浸润深度：消化道早期癌主要局限于黏膜层和黏膜下层，因此病理上可分为黏膜内癌及黏膜下癌。行ESD切除前，通过放大内镜、色素内镜、窄带光成像和内镜超声等评估病变浸润深度是非常重要的[27]。有一些文献提到癌组织浸润深度与ESD不完全切除存在一定的关系。Wen等[3]对食管病变ESD的研究中，将食管病灶浸润深度分为5层，复层鳞状上皮(M1)、黏膜固有层(M2)、黏膜肌层(M3)、黏膜下浅层(SM1)、黏膜下深层(SM2)；通过分析发现，癌组织浸润深度深，其ESD后病变残留可能性更大，更可能出现不完全切除。Kakushima等[6]对例EGC病变(包括黏膜内癌及黏膜下癌)进行术前活检，运用多因素分析得出，黏膜下癌(P＝0.)是水平切缘阳性的一个重要因素。Kim等[4]对困难ESD操作影响因素的研究中，将例黏膜下浸润性胃癌与例黏膜浸润性胃癌进行统计分析，得出黏膜下浸润性癌(P＝0.)是不完全切除的独立危险因素。Jang等[19]通过回顾性分析贲门EGC切除的影响因素时发现，贲门黏膜下浸润癌与黏膜内癌相比有较高的不完全切除率。同样，Kang等[8]对例行ESD的EGC病例特征进行分析，得出黏膜下浸润深度是其不完全切除的独立危险因素之一。近期，Jeon等[28]对未分化型EGC的ESD短期及长期切除结果做了一项相关研究，与黏膜浸润癌相比，黏膜下浸润深度是不完全切除的独立预测因子。Kang等[8]指出，在许多情况下，胃镜最终切除标本的组织比初始胃镜检查或EUS检查的浸润深度更深。因此，我们不难想象初始诊断为黏膜下浸润的胃癌，其浸润深度已超越黏膜下层，超出了ESD切除的指征，导致不完全切除。
②分化程度：消化道早期癌分化程度与ESD不完全切除的报道很少，主要在胃部ESD中报道。根据WHO及Lauren分型，胃癌组织学分化程度分为未分化型、分化型及混合型。其中，未分化癌包括低分化腺癌、印戒细胞癌和黏液腺癌；分化型癌包括高、中分化管状腺癌和乳头状腺癌；同时存在分化型及未分化型，归为混合型[29]。以往EGC的ESD切除指征为分化良好的癌。随着ESD的发展，大的病变的完整切除和组织学完全切除也可以实现，扩大适应证标准被提出，未分化型EGC的ESD完全切除率也越来越高。Kang等[8]对例行ESD的EGC病例特征进行分析，发现印戒细胞癌与低分化腺癌相比，其完全切除率差异无统计学意义，而未分化型EGC与分化型相比，其不完全切除率更高。同样，Kakushima和Goto等[6,30]也通过回顾性分析发现，相比分化型癌，未分化型癌与不完全切除显著相关。相反，Ohara等[10]通过单因素分析认为，病变的分化程度不是不完全切除的影响因素，但他也指出，由于样本太少，未进行多因素分析。即使如此，未分化型EGC行ESD前应考虑到不完全切除的可能。Bang等[31]总结了以往的数据，对分化程度低的EGC的内镜治疗情况进行Meta分析指出，低分化癌细胞在黏膜层的不连续分布以及存在于黏膜中间某层却不暴露于黏膜表面，使得ESD治疗时对其浸润范围的判断难度增加，容易导致周边切缘阳性。也有研究表明，若病变分化程度差，术前运用内镜超声手段确诊EGC的浸润深度更加困难，更易出现术前误诊，而误诊又与不完全切除密切相关[32,33]。
2．黏膜下纤维化：
黏膜下纤维化与ESD不完全切除的报道在食管、胃、十二指肠中罕见。胃部的相关报道提到，Kim和Kang等[4,8]对胃癌ESD操作中不完全切除的影响因素进行分析，发现黏膜下纤维化是不完全切除的相关影响因素。黏膜下纤维化是目前被报道最多的结直肠ESD危险因素之一。因此，本文将其独立作为一个不完全切除的相关因素来阐述。
根据ESD切除术中黏膜下层所注射的透明质酸和靛蓝胭脂红的表现，标准的黏膜下纤维化程度分为：无纤维化(F0)，表现为蓝色透明层；轻度纤维化(F1)，在蓝色黏膜下层中呈白色网状样结构；重度纤维化(F2)，表现为白色肌肉样结构而没有黏膜下层蓝色透明层[34]。不少研究分析了黏膜下纤维化与不完全切除之间的关系。Xu等[11]回顾性研究了接受结直肠ESD治疗的患者，黏膜下纤维化是结直肠ESD的独立危险因素(P＝0.)，这与先前Isomoto等[12]得出的结论一致。此外，Ozawa等[13]、Yoshida等[14]、Hayashi等[16]、Kim等[17]、Sato等[35]的研究也强调了重度纤维化与不完全切除相关。目前认为，活检、肠道蠕动、黏膜下肿瘤浸润、侧向发育型肿瘤类型、Pit分型、肿瘤大小等可能与黏膜下纤维化相关。当存在黏膜下纤维化，特别是重度纤维化的情况下，注射的透明质酸等液体从黏膜下层漏出，使黏膜下层抬起困难，导致与黏膜下层分离更复杂，影响内镜医师对病变部位切除方向的判断[11,15,17,35]。在Nishiyama等[26]的研究中，基于多因素回归分析认为纤维化并非不完全切除的影响因素。但是多数文献资料认为纤维化对不完全切除有显著影响，而严重的黏膜下纤维化似乎对不完全切除的影响更大，我们有理由相信黏膜下纤维化是导致结直肠ESD不完全切除的重要危险因素。临床工作中判断黏膜下纤维化并非易事，内镜医师可以通过综合考虑黏膜下纤维化发生的预测因素，结合内镜超声等的辅助检查手段，评估纤维化的存在甚至严重程度。
3．困难的操作：
困难的操作是ESD不完全切除的一个重要影响因素。对困难的ESD操作，不同部位的定义不尽相同。对于胃部病变，Kim等[4]的回顾性研究中认为，出现以下4点中的任何一个即为困难ESD：(1)更长的手术时间(≥60min)；(2)分块切除；(3)不完全切除(R1)；(4)胃壁穿孔。避免上述4种情况有利于内镜切除。文章中还提及，困难的ESD是病变大小、位置、黏膜下纤维化以及黏膜下浸润癌的共同作用结果，而这些因素又恰好是不完全切除的危险因素。因此，我们可以认为，困难的操作是不完全切除的相关因素。
对于结直肠癌，Yoshida等[14]将困难的ESD操作简单地定义为操作不顺利、出现意料之外的反常运动的内镜操作过程，持续的反常运动超过了可接受的范围；困难的操作与病变部位、严重的呼吸运动、内镜插入时间和操作时间显著相关。作者将严重的呼吸运动进行独立分析，认为不完全切除不受其影响，并解释这可能是因为他们的ESD综合策略在严重呼吸运动过程中仍能安全切除病变。Sato等[35]则将超过min才能完成的操作定义为困难的结直肠ESD，认为困难的操作与病变大小超过40mm、严重纤维化和反常运动有关。文献显示病变大小与手术时间相关[36]，而长时间的操作会使肠腔空气积聚增多，导致反常运动的发生，引起固有肌层收缩[37]，从而影响内镜切除。另外，Hayashi等[16]也通过研究证实了困难的操作与不完全切除有重要的关系。
食管胃交界处(esophagogastricjunction，EGJ)癌由于狭窄弯曲的管状食管间隙而使该处ESD操作变得困难。Gong等[38]通过研究发现，EGJ由于特殊的解剖学部位，容易出现不完全切除。可见内镜医师需要根据困难程度、相关经验、特定的设备来制定新的策略，从而完成困难的操作，降低不完全切除率。
4．其他因素：
除以上因素外，尚有一些其他因素与ESD不完全切除相关。病变的体积由病变突出部分垂直径与病变水平横径(即病变大小)计算决定。Bae等[15]的单因素分析发现病变体积15cm3与不完全切除相关，进一步的多因素分析显示其并非独立危险因素。另外，Kang和林晓露等[8,39]对EGC病例特征进行分析，发现EGC合并溃疡具有较高的不完全切除率。EGC合并溃疡瘢痕的情况下难以分离黏膜下层[40,41]。可是，Bae和Jang等[9,19]也提出了相反的观点，认为EGC合并溃疡与不完全切除似乎并无关系。此外，有专家